然而，凡事有利即有弊，蒙古统一带来的一个意想不到的后果就是黑死病的爆发，这场瘟疫使得世界体系的发展大踏步倒退，直到16世纪才再度迎来复兴。
著名世界史研究者威廉·麦克尼尔曾指出，公元纪年开始时人类社会“产生了四个不同的文明疾病圈”——中国、印度、中东和地中海(包括欧洲)，每个“疾病圈”都囊括大约五六千万人，并与各自的环境建立起相对平衡。各“疾病圈”的相对封闭阻止了各种“怪”病在体系间的传播。
蒙古人的成功在这些相对封闭的地区间架起了桥梁，并因此促成了危及生命的传染病的传播。在其繁盛时期(1279-1350)，蒙古帝国创造了一个庞大的人类网络，把哈拉和林的蒙古大本营与伏尔加河上的喀山和阿斯特拉罕，克里米亚的卡法，中国的大都(北京)，以及这个区域内的商队驿站连接起来。从流行病学角度来看，这个商队贸易网向北方的扩张导致了一个很重要的后果，即大草原上的啮齿动物与新病毒携带者相遇，这些病菌中很可能就有腺鼠疫，最终导致了14世纪后半期黑死病的世界性大流行。
在中国、印度和缅甸交界处的喜马拉雅山啮齿动物群体中，或许一直存有腺鼠疫杆菌流行病源。由于先前的接触以及预防文化模式的保护，当地人已多少适应了这种病菌。无人区、河流和其他自然屏障一直将这个病院区与其他地区隔开，直到1252年以后南征北战的蒙古人将鼠疫杆菌带进云南和缅甸。蒙古人对这种疾病几乎毫无抵抗力，他们的马匹也为携带病菌的虱子向北方大草原上啮齿动物的迅速传播提供了快速交通工具，而在那些啮齿动物栖身的洞穴里，鼠疫杆菌甚至能够在寒冬中存活下来。
麦克尼尔认为，黑死病并没有直接传到蒙古，而是先在中国内陆爆发，然后从那里依次传到陆路和海路。最可能的情况是鼠疫在1331年侵入中国，然后，在接下来的15年间传到亚洲的商旅线路上。在此期间，鼠疫从遍布亚洲和东欧的一个商队驿站到另一个商队驿站蔓延，并在1346年传到克里米亚。
那一年，黑死病在一个蒙古王子率领的军队里爆发了，当时他们正在围困克里米亚的贸易城市卡法。蒙古王子被迫撤退，但病菌此前已经传入卡法，并由此通过穿行于地中海地区的船只向外传播。随之，鼠疫继续乘船传遍整个欧洲、近东，并沿着商道从海港向内地辐射。
早在黑死病肆虐地中海世界之前，欧洲已经开始感觉到它的阴影。14世纪20年代晚期，佛兰德斯的纺织业出现困境;14世纪30年代晚期到40年代早期，意大利银行业已开始呈现经济萎缩(包括大银行的破产)，而这些地方此时还没有出现鼠疫。
原因其实很简单，贸易和繁荣源泉的另一端已经被黑死病的爆发毁灭了。蒙古治下的和平是欧洲商人和中国的联系逐渐增加的一个关键因素，发生在那个环境中的任何干扰因素，无论是军事上的还是健康上，都可能成为减少贸易乃至繁荣的诱因，而黑死病正是这样一个致命杀手。
一个明显的佐证是，从14世纪30年代晚期开始，有关蒙古帝国境内的欧洲商人和传教士的信息已开始减少，到该世纪中页几乎完全消失。尽管在世纪之交时陆路仍然是人们的首选，但在1345年，有记录可查的驻留中国的最后一位意大利人马黎诺里，迫于动荡的内陆局势，只得延行程更远的海路返回家乡。
归乡的商人和传教士们不久之后就发现自己的故乡就陷入了和蒙古治下的亚洲大陆一样的浩劫。第一次全球化就此夭折了。
