▎药明康德/报导
今天，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣告与Lupin Pharmaceuticals公司达到一项研制协议。本协议旨在将勃林格殷格翰的在研KRAS按捺剂与Lupin的新式MEK按捺剂（LNP3794）构成组合疗法，专心于医治带着致癌KRAS基因骤变的胃肠道、肺癌等癌症类型。
根据协议条款，Lupin将取得2千万美元的预付款，以及可超越7亿美元的未来里程碑付款。
RAS宗族蛋白广泛表达于各类真核生物，它们在细胞内有两种状况：与GDP结合的非激活状况和与GTP结合的激活状况。RAS蛋白正是经过在两种状况之间的切换，来调控包含MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）在内的多个下流通路。MAPK通路操控了包含增殖、分解、存活和血管生成在内的几个要害细胞活动，而MEK是其间要害的蛋白激酶。
RAS宗族蛋白首要分为三大类：KRAS、HRAS、NRAS，其间KRAS是最常见的致癌基因之一。KRAS骤变发生在超越90%的胰腺癌，40%的结直肠癌，以及30%的肺腺癌病例中，其发生在转移性癌症的份额为1:7。临床前研讨标明，RAS与MEK按捺剂联用，能够比独自运用更有用地减缓肿瘤成长。
因为RAS蛋白结构滑润，其外表结合小分子的疏水性口袋并不显着，因此在曩昔30多年来，RAS宗族被认为是一种“不行成药”的蛋白。最新研讨结果显现，勃林格殷格翰在研KRAS按捺剂BI-2852，能够在纳摩尔等级的亲和度结合到RAS蛋白的开关I/II口袋（switch I/II pocket）上，并按捺KRAS的GDP-GTP循环途径，这与共价结合的KRAS G12C按捺剂机理不同。
BI-2852的分子结构式（图片来历：参考资料 [2]）
“本次协作运用勃林格殷格翰的KRAS按捺剂与Lupin的新式MEK按捺剂构成立异组合疗法，用于医治激活型KRAS驱动的癌症，以期为这些患者供给更有用和耐久的缓解，”勃林格殷格翰全球癌症研讨主任Norbert Kraut博士说：“信任这次协作将大大加强咱们的KRAS项目。咱们已开发出了归纳的医治计划，将成功地从源头限制KRAS-RAF-MEK-ERK这个致癌的信号通路。”
参考资料：
[1]. Boehringer Ingelheim Expands KRAS Cancer Program with Lupin’s Clinical Stage MEK Inhibitor Compound. Retrieved Sep. 4, 2019, https:///press-release/expansion-kras-cancer-program-mek-inhibitor-tissue/
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