▎学术经纬/报导
一项数据标明，在所有进入临床试验的抗癌药中，高达97%的药物终究会在临床试验里遭受滑铁卢。剖析下来，其原因无外乎是严峻的副效果，或是缺少实践效果。假如说有少量一些药物会遇到这样的问题，或许还能了解。但如此高的份额，则让人难以解说。
最近，来自闻名的冷泉港试验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的一支团队找到了潜在的一个原因：许多抗癌药物，或许从源头就规划错了……
这个发现开始源自一场意外。在挑选抗癌的靶点时，这支团队的科学家们发现了一个古怪的现象。在许多从前宣布的论文里，其他学者都以为一种叫做MELK的蛋白质关于癌细胞的成长有着不可或缺的效果。但经过CRISPR基因修改后，缺少MELK的癌细胞看起来却活得好好的……
“让咱们感到十分惊奇的是，这些癌细胞竟然没有斯，”本研讨的通讯作者Jason Sheltzer教授说道：“它们看起来就好像一点都不在乎MELK。”
本研讨的通讯作者Jason Sheltzer教授（图片来历：冷泉港试验室）
这就很耐人寻味了。要知道，从前的科学家们现已开发出了一种叫做OTS167的药物，用来按捺MELK的功用。它现已进入了2期临床试验，在实在的患者中查验效果了。假如完全敲除MELK都不会影响癌细胞的成长，只是按捺MELK的功用，又能起到什么效果呢？
甭说，还真有用果！在细胞试验中，添加上OTS167，公然能杀死癌细胞。更风趣的是，在敲除了MELK的癌细胞里，OTS167相同具有强力的抗癌效果。
根据这个发现，研讨人员们做出了推论：首要，OTS167确实能按捺MELK蛋白。其次，MELK蛋白和癌细胞的成长没有关系，缺了它，癌细胞照样活得好好好。因而，OTS167一定是经过其他不知道的途径，起到了抗癌的效果。
那么像OTS167这样的歪打正着，究竟是一个稀有的特例，仍是一个更为遍及的现象？为了答复这个问题，研讨人员们又对一些效果机制不甚清晰的药物进行了研讨。引人深思的是，他们又找到了10个相似的比如。
本研讨又找到了10个相似的比如（图片来历：参考资料[1]）
“按想象，这些药物应该能按捺癌细胞里某些特定蛋白的效果。但实践上，大部分药物都没有按报导的办法起效果。” Sheltzer教授点评道。
要知道，有180多篇论文标明这些药物应该是有用的。并且，现已有29项临床试验正在评价这些药物的有用性，承受医治的患者超过了1000名。现在，这项研讨告知咱们，这些药物就算有用，它起效果的办法也和咱们想得不一样。
一些抗癌药之所以起效果，或许是歪打正着（图片来历：Pixabay）
科学家们指出，究其原因 ，是前期挑选过程中的“脱靶效应”。曩昔，人们往往运用RNAi技能来评价某个特定靶点的重要性。但RNAi技能存在潜在的脱靶效应，往往会按捺其他蛋白质的表达。也便是说，当咱们觉得某个蛋白起到了杀死癌细胞的效果时，真实起效果的或许是其他蛋白。
举例来说，科学家们发现了一种叫做OTS964的PBK蛋白按捺剂，但后者其实对癌细胞的成长并不重要。后续的挑选发现，OTS964仍是一个强力的CDK11按捺剂，这就一会儿说通了：CDK11是一类与基因转录和染色体别离等进程有关的蛋白，从前还没有任何可以靶向它的药物。可以找到它的按捺剂，真可以说是误打误撞！
研讨人员们用寻觅“耐药骤变”的奇妙办法，来寻觅OTS964的真实效果靶点（图片来历：参考资料[1]）
或许有人会说，不论黑猫白猫，可以捉住老鼠的便是好猫。只要能杀死癌细胞，管它是不是误打误撞呢。关于这种观点，本研讨的作者们表明不以为然——咱们应当做的，是进步药物成功的机率。找到真实影响癌细胞成长的靶点，才干真实发挥精准医疗的潜力。
“许多癌症患者用过的药物，终究都悲惨剧性地无法协助到这些患者，” Sheltzer教授总结说道：“假如（本研讨中的）这些依据可以在临床试验前就得到惯例化的搜集，咱们就或许更好地分配患者，让他们得到最有或许谋福他们的疗法。”
参考资料：
[1] Ann Lin et al., (2019), Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412
[2] Many cancer drugs don't hit their intended targets: study, Retrieved September 11, 2019, from https:///research/many-cancer-drugs-targets-are-misidentified-study-finds
[3] Cancer drugs don't always work as intended, researchers warn, Retrieved September 11, 2019, from https:///news-releases/many-cancer-drugs-may-not-work-as-thought-cshl-scientists-warn-300913114.html
