▎药明康德/报导
今天，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得荣誉。诺贝尔奖的评语指出，这三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生计而言，至关重要的氧气感知通路。
William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（图片来历：参考资料[1]）
找到调控基因
众所周知，包含人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但咱们关于氧气的需求，却又有必要到达一个奇妙的平衡。缺少氧气，咱们会窒息而死；氧气过多，咱们又会中毒。为此，生物也演化出了许多精妙的机制，来操控氧气的平衡。比方关于深埋于安排深处的细胞来说，红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，坚持氧气的浓度在合理的范围内。
在上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要了解这一现象背面的机制。他们发现，一段特别的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。假如把这段DNA序列安插在其他基因邻近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控效果。后续研讨也标明，一旦这段序列呈现骤变，生物体就对低氧环境莫衷一是。
后续研讨发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下，HIF-1可以结兼并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。风趣的是，这些基因都不担任出产促红细胞生成素。这些结果标明，缺氧引起的红细胞生成，背面有着更为杂乱的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了中心的位置，调控了包含VEGF（能促进血管生成）的许多要害基因。
降解HIF-1蛋白
作为一种要害的调控蛋白，在缺氧环境下，HIF-1会发动基因表达。而在富氧环境中，这一蛋白又会被降解。这背面有着怎样的机制呢？谁也没有想到，答案居然藏在一个看似彻底无关的方向上。
让咱们把论题转向William G. Kaelin教授。其时，这名科学家正在研讨一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里，常常会有反常构成的重生血管。此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因而他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种效果。
1996年，关于患者细胞的剖析标明，一些本来应当在富氧环境下消失的基因，却意外地有着很多表达。而增加具有正常功用的VHL蛋白，则能反转这一现象。进一步的研讨标明，VHL蛋白的特别才能，来历于与之结合的一些特定蛋白，这包含了某种泛素连接酶。在这种酶的效果下，不被细胞所需求的蛋白会被打上“丢掉”的符号，并被送往蛋白酶体中降解。
泛素化降解通路（图片来历：Rogerdodd [GFDL (http://mons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons）
风趣的是，人们立刻发现在富氧环境下，HIF-1的组成部分HIF-1α，正是经过这一途径被降解。1999年，Ratcliffe教授团队又发现，HIF-1α的降解需求VHL蛋白参加。Kaelin教授也随之证明，VHL与HIF-1α会直接结合。再后来，许多研讨人员逐步复原了整个进程——本来在富氧的环境下，VHL会结合HIF-1α，并辅导后者的泛素化降解。
精妙的调控
为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢？研讨人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的剖析，并发现假使移除一个脯氨酸，就会按捺其泛素化。这正是HIF-1α的调控要害！在富氧环境下，氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合，构成羟基。而这一步反响需求脯氨酰羟化酶的参加。
因为这步反响需求氧原子的参加，咱们很简单了解，为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。
生物体感知氧气的通路示意图（图片来历：参考资料[2]，Credit：Cassio Lynm）
提醒生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来立异的疗法。比方假使能经过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望医治贫血。而搅扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，医治循环不良。
另一方面，因为肿瘤的生成离不开重生血管，假如咱们能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对立恶性肿瘤。现在，已有相似的疗法进入了前期临床试验阶段。
总结来说，这三名科学家的发现在基础研讨和临床应用上，都有侧重要价值。关于生物感知氧气通路的精妙提醒，更是显示了人类在应战不知道上的才智。咱们再次恭喜这三名科学家。可以取得诺贝尔生理学或医学奖，是对他们所做成果的最佳认可！
本文题图：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https:///photos/atbaker/8459286843), via Flickr
参考资料：
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/
[2] 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award: Oxygen sensing – an essential process for survival, Retrieved October 7, 2019, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/
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