作者：四川大学华西医院刘毅
前语
体系性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种临床表现多样，致病机理杂乱的本身免疫疾病，其特征是本身免疫耐受损失和构成特异性本身抗体，导致多器官炎症。
其间，狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是由SLE开展累及肾脏，呈现肾病临床表现和肾功能反常，也是SLE最常见的并发症，严峻影响患者日子质量和生存率。SLE以及LN的发病机制是近期研讨的热门，依据机制途径探究新的医治计划是未来LN医治的方向。
下面一同跟着四川大学华西医院风湿免疫科主任刘毅教授了解SLE和LN的发病机制以及疾病的预后。
专家简介
刘毅教授
刘毅，教授，四川大学华西医院博士生导师，主任医生，风湿免疫科主任，现任四川大学华西医院风湿免疫科主任，四川省学术技能带头人，四川省卫生厅学术技能带头人，中华医学会风湿病学分会副主任委员，中华医学会风湿病专委会四川省分会候任主任委员，我国医生协会风湿病医生专委会副会长，四川省医生协会风湿病医生专委会上一任主任委员，我国医生协会免疫吸附学术委员会副主任委员，我国医生协会全国底层医生继续教育华西学院常务副院长，海峡两岸医生沟通协会风湿免疫学分会副主任委员，我国医促会医疗质量操控委员会副主任委员，《中华风湿病学杂志》编委以及《中华内科杂志》编委。
01
SLE患病率
2016年宣布在nature review中的数据显现，SLE的全球患病率较前有添加趋势，能够归因于确诊才能前进——免疫检测技能的前进；对SLE疾病的知道提高；规范化分类规范的开展和能够取得专业医治和护理使得从前或许被漏诊的轻度SLE患者能够在前期得以辨认。
现在全球SLE患病率范围在3.2～517.5例/10万人；不同种族与地域间患病率存在差异（图1）[1]。在我国已有的流行病学资猜中显现，我国患病率约40-70/10万人[2]。
图1 SLE全球患病率散布(注：n表明归入的研讨数)
02
SLE的致病要素及累及器官
现在，SLE的详细发病机制没有彻底清晰，前期在2011年宣布在新英格兰医学杂志中一项总述，体系阐述了SLE的发病或许与遗传、雌激素、环境要素、表观遗传调控和免疫调理等要素亲近相关（图2）[3]。
图2SLE的发病机制
注：APCs，抗原呈递细胞；IL-10，白介素10。
03
SLE开展为LN的发生率
在累及的很多器官中，肾脏是SLE累及率最高的器官，LN也成为了SLE最常见的并发症之一。高达40% 75%的SLE患者会开展为LN，肾活检显现简直一切SLE均有肾脏病理学改动。
2018年宣布的一项针对我国患者的体系总述，共归入我国15个省市，23项研讨、176355例患者，旨在剖析我国肾小球疾病的检出率和改变趋势。研讨成果显现，LN是最常见的继发性肾小球肾炎，在继发性肾小球肾炎中高达23.9%，约占一切肾小球疾病的8.6%[4]。
04
LN的发病机制
关于SLE和LN的机制研讨能够分为肾外机制和肾内机制两个途径：
一、经过肾外机制诱发LN（图3）[5]，如：
细胞凋亡铲除妨碍，本身抗原显露，激活免疫体系
因本身免疫耐受损失而呈现很多的本身核抗原露出。调控细胞凋亡以及快速铲除凋亡细胞的基因变异导致继发性的凋亡细胞坏死以及染色体吸收不充分，促进了核小体露出于免疫体系中。
诱发抗病毒的免疫反响
在正常情况下能够是显着差异于病毒核酸成分的本身核酸，由于凋亡细胞的铲除妨碍而降解。正常的本身凋亡细胞的核酸是经过DNA和RNA的甲基化以防止被Toll样受体3、7、9辨认。
在呈现病毒感染时，病毒核酸被Toll样受体辨认并激活抗病毒免疫反响。所以在SLE患者中，凋亡细胞的核小体会被当作病毒颗粒，激活抗原呈递细胞的Toll样受体而被辨认。
反常淋巴细胞增殖
抗原呈递细胞的继续活化，本身抗原促进淋巴细胞的活化和增殖。其他淋巴细胞有丝分裂原是B淋巴细胞影响因子(BLyS)、B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)，它们调理B细胞的分解和增殖。
BLyS受体跨膜激活剂、CAML-interactor (TACI)和B细胞老练蛋白促进浆细胞排泄。此外，肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物（TWEAK）是TNF超家族的一种促炎细胞因子，经过活化成纤维细胞生长因子-诱导14受体（fn14）调控本身免疫和安排炎症的多个进程。
环境要素诱发SLE
病毒感染诱导IFN-a开释，然后触发抗病毒免疫和疾病活动。细菌感染具有非特异性免疫影响效果，包括淋巴细胞本身反响性克隆增殖。此外，细菌产品影响肾内免疫细胞和肾脏细胞，可引起时间短的蛋白尿加重和肾脏危害。
引起SLE活动的另一个环境诱因是紫外线，诱导凋亡细胞负荷添加。激素和环境影响能够在不同程度上增强这些进程。
图3 LN肾外机制
二、免疫复合物堆积致肾小球病变诱发LN[6]。
SLE患者B细胞高度增殖活泼，抗原和抗体构成免疫复合物堆积在肾脏促进部分炎症反响，细胞因子开释，促进免疫反响引起肾脏纤维化。
可是，动物研讨显现抗体缺少的小鼠依然开展成LN；因而，B细胞除了发生抗体外还有其他致病效果，包括本身抗原表达激活本身反响性T细胞和部分促炎效果。免疫复合物堆积在肾小球系膜、内皮下、上皮下或肾小管周围毛细血管等不同部位取决于本身抗体的数量，病程和LN的严峻程度。
这意味着免疫复合物堆积在肾小球系膜构成I和II型病变，内皮下免疫复合物构成Ⅲ型和Ⅳ型病变，上皮下免疫复合物的堆积构成V型病变或兼并III/IV型。堆积于肾小球的免疫复合物可激活补体，引起内皮细胞直接危害；激活适应性免疫，促进巨噬细胞/树突状细胞滋润和抗原表达以及促炎细胞因子的排泄等途径。
LN的肾内病因包括与核内本身抗原结合的抗体、部分补体和FcR活化等多个环节（图4）。
图4 LN肾内机制
依据上述两部分肾外发病机制及肾内发病机制，LN是SLE最常见的严峻并发症，影响着患者的预后。
05
LN的临床预后
虽然LN机制研讨有很大推进，可是依据机制辅导医治的愿景仍未完成，现有的免疫抑制剂医治后仍有部分患者无法取得疾病缓解。生物制剂的研制均未完成突破性的效果开展，导致患者的生存率以及日子质量遭到严峻影响。
LN显着将下降患者生存率，有研讨显现，SLE兼并LN患者10年的生存率下降4%[7]。我国一项针对LN患者生存率的剖析成果显现，LN患者5年生存率为93.1%，10年为87.9%，25年生存率为58.7%（图5）。
可是LN患者发病年纪以育龄期女人为主，LN为患者带来十分巨大的疾病担负[8]。
图5 LN患者生存率
LN添加终晚期肾脏病（ESRD）的发生率，LN女人患者ESRD的五年累计发生率高达21.2%，缓慢肾衰竭也是SLE患者生存率欠安的独立猜测要素[9]。
LN会显着下降患者日子质量[10]。对患者健康有关的日子质量（HRQOL）与non-HRQOL进行评价，会发现LN的患者的评分显着低于无LN的SLE患者。HRQOL首要包括的维度是症状、认知、生理健康、心理健康、痛苦等，non-HRQOL则包括希望方针、社会支持、满意度等，由此可见LN加重了疾病给患者带来的身体和精神痛苦。
06
小 结
SLE多发于女人，具有多器官危害的特征，其间LN的发生率到达40% 75%；LN也是最常见的继发性肾小球肾炎。
虽然LN机制研讨有很大推进，可是依据机制辅导医治的愿景仍未完成，现有的免疫抑制剂医治后仍有部分患者无法取得疾病缓解。生物制剂的研制均未完成突破性的效果开展。SLE患者开展为LN后的生存率和日子质量显着下降，ESRD的发生率添加。
因而，SLE患者需求亲近重视肾脏的目标改变，前期清晰确诊，并依据不同的病理分型给予活跃有用的医治以改进预后。
参考文献：
[1] Carter, E. et al. Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2016.137.
[2] 中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志,2010,14(4):265-270.
[3] Tsokos GC. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2110-21.
[4] Yang Y, et al. Chin Med J (Engl). 2018 Mar 20;131(6):731-735.
[5] Lech M, et al. J Am Soc Nephrol. 2013 Sep;24(9)1357-66.
[6] Flores-Mendoza G, et al. Trends Mol Med. 2018 Apr;24(4)364-378.
[7] Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(6):797-808.
[8] 杨静, 等. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2014;23(5):407-411.
[9] Feldman CH, et al. Arthritis Rheumatol. 2018 Mar;70(3)417-426.
[10] Jolly M, et al. Lupus. 2018 Feb;27(2)257-264.
