10月23日的《肠道工业》文章中，咱们介绍了武田新药维多珠的最新实在世界研讨数据，显现维多珠单抗（Vedolizumab，VDZ）在医治中、重度活动性溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）中具有较好作用。
今日，咱们再来介绍一款现已在我国上市的新药——乌司奴单抗（Ustekinumab，UST），并了解一下 UST 的作用机制和立异点，以及与 VDZ 在机制存在什么差异。
UST 由美国强生公司研制。2019年6月5日，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣告：乌司奴单抗打针液在我国上市，商品名“喜达诺”。
尽管，UST 在我国上市的适应症现在不包含炎症性肠病（IBD），可是世界上的相关研讨标明，UST 在医治 UC 和 CD 这两种常见的 IBD 疾病时具有很好的作用。
UST是全球首个全人源“双靶向”白介素按捺剂，一起作用于白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23），经过特异性调理肠道固有免疫然后敏捷缓解肠道免疫炎症状况，在适应性免疫中从上游阻断多种效应 T 细胞的分解，避免疾病不同表型搬运，阻挠IL17A 为主的炎症因子发作，到达 IBD 医治的长时间作用。
IL-12和 IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着一起的亚基 p40，坐落信号转导的上游。IL-12和 IL-23的两个亚基别离与相应的受体结合后会激活 JAK2和 TYK2激酶，鄙人一步的转录因子激活层面，IL-12激活 STAT4，而 IL-23激活 STAT3和 STAT4转录因子，然后引发下流的一系列基因的表达，发挥其生物学功用。
（图片改编自Gastroenterol Hepatol2019;15:255–265 和Nature Biotechnology2011;29:615–624）
UST 与 VDZ 的一起点都是生物药制剂。生物药的作用机制依赖于清晰的细胞生物学进程机制的说明，并在此基础上经过阻断特定生物学进程发挥作用。
与 UST 比较，VDZ 则是经过特异性拮抗 α4β7 整联蛋白，按捺整联蛋白与肠粘膜寻址细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的结合来发挥作用的。由此可见，UST 与 VDZ 的机制存在差异，这也是 UST 重要的立异点之一。
乌司奴的临床试验发展
依据相关材料，咱们整理了 UC 适应症的新式生物药临床实验发展。除了 VDZ 和 UST，现在还有多个“新药”（精确的说法应该是新适应症）现已做好了上市前的预备。
咱们还欢喜的看到，UST 的临床实验中，采用了更严厉的美国 MAYO 评分系统、中心读片（比较于其它研讨 local reading 规范更一致）、结尾检测安排学粘膜愈合状况。
咱们正真看到，入组患者50%为既往运用过其它生物制剂的患者。在这样的条件下，UST 依然取得了较好的临床实验成果，显得尤为可贵。
在《热心肠日报》中，收录了 UST CD适应症3期临床试验成果（NEJM，2016），以及 UC 适应症3期临床试验成果（NEJM，2019）。
NEJM：用于克罗恩病的乌司奴单抗
New England Journal of Medicine
[IF:70.67]
乌司奴单抗是针对IL-12及IL-23的p40亚基的单克隆抗体； 评价在中等及严峻克罗恩病患者中，乌司奴单抗静脉诱导疗法，以及皮下保持疗法； 经过6周医治后，比较于接受安慰剂的对照组，静脉打针乌司奴单抗的患者的呼应率明显升高； 每8周或12周接受一次皮下打针保持剂量的乌司奴单抗的患者，在第44周时，比较于接受安慰剂的对照组，缓解率明显升高。
Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease
2016-12-13, doi: 10.1056/NEJMoa1602773
【主编评语】一个新的对立克罗恩病的抗体药物，针对IL-12及IL-23的p40亚基的单克隆抗体，引荐重视的人看一看。（@蓝灿辉 | 热心肠先生）
NEJM：乌司奴单抗可有用诱导并保持溃疡性结肠炎的缓解
New England Journal of Medicine
[IF:70.67]
961名中重度溃疡性结肠炎患者分为3组，别离打针130mg、6mg/kg的乌司奴单抗或安慰剂； 8周后，打针不同剂量乌司奴单抗用于诱导医治的患者的临床缓解率均明显高于安慰剂组患者； 8周后，对诱导医治发作应对的患者随机分为2组，每8周（部分为每12周）打针90mg的乌司奴单抗或安慰剂，用于保持医治； 44周后，打针乌司奴单抗用于保持医治的患者的临床缓解率明显高于安慰剂组患者；乌司奴单抗组患者的不良事情发作率与安慰剂组类似。
Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
09-26, doi: 10.1056/NEJMoa1900750
【主编评语】New England Journal of Medicine上宣布的一项3期临床试验成果，在近1000名中重度溃疡性结肠炎患者中，比较于安慰剂，静脉打针乌司奴单抗用于诱导医治及保持医治，均可明显提高患者的临床缓解率。（@沈志勋）
乌司奴的上市进展
UST 在2009年和2013年别离被同意用于医治银屑病和银屑病关节炎之后，于2016年被同意用于医治 CD，2019年被同意用于医治 UC。在全球具有逾十年的临床运用数据，其有用性、安全性和依从性也已被很多实在世界研讨验证。
在我国，UST 于2017年12月获批银屑病适应症，2019年上市。现在，国内还没有展开 CD 和 UC 的临床实验，可是 CD 适应症现在现已归入我国第二批临床急需境外新药名单，有望在2020年获批。
靶向免疫系统生物药的共有风向
尽管 UST 与 VDZ 的作用机制不同，可是它们都是经过下降人体免疫反响活性到达医治作用的，即它们的实质都是免疫按捺剂。
免疫系统的过度反响是 IBD 直接的病因之一。除 IBD 以外，免疫系统失衡还会引起银屑病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等多种疾病。
所以，咱们会看到图中 UST 的适应症包含银屑病、儿童银屑病等症状。
类似的，戈利木单抗的运用说明书中列入的适应症还包含类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等病症；阿达木单抗的适应症还包含类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、银屑病等病症。
因为类似的机理，靶向免疫系统生物药在看病的一起，因为免疫系统功用遭到按捺，进行及时有用的医治的患者发作严峻感染的危险增高，严峻可导致住院或逝世。
陈述的感染常见以下三种：
活动性结核病，包含潜伏性结核病的再激活；
侵袭性真菌感染，包含安排胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病、曲霉病、芽生菌病和肺孢子菌病；
时机性感染，包含军团菌属、李斯特菌属等细菌感染、病毒感染或其他时机性感染。
除此之外，免疫按捺剂或许还会添加恶性肿瘤的危险。
不过，在临床医治上，这些危险都是可控的。例如，在 UST 的运用说明书中清晰说到：活动性肺结核患者禁止运用 UST 医治，潜伏性结核杆菌应在接受UST 医治前，先医治结核杆菌感染等。因而，一般患者无需有不必要的忧虑。
间隔人人都用的起的药物仍有间隔
关于需求生物药的患者而言，上述临床运用危险大多数时分应该不是主要矛盾，主要矛盾是药物的价格。
世界制药巨子 AbbVie（艾伯维）本年1月25日发布了2018年成绩，在公司全年2209.12亿元人民币的出售收入中，修美乐的出售额就占1344.6亿元，占比达61%，创下单种药品的年出售记载。
事实上，2012年开端，修美乐就登上了全球药物出售排行榜第一，而且至今仍牢牢占有这一方位。不过，据《每日经济新闻》报导，2017年修美乐在国内医院的出售额仅为1800万元左右。在国内，修美乐的通用名便是阿达木单抗打针液。
据新闻媒体报导，修美乐每一支的价格在7600元以上。依照运用说明书在保持期每两周打针一次核算，每年的花费约在20万元人民币。
依据国家统计局发布的《2018年居民收入和消费开销状况》陈述，2018年全国居民人均可支配收入中位数24336元。其间，城镇居民人均可支配收入中位数36413元，农村居民人均可支配收入中位数13066元。
大略估量下，仅运用阿达木一项，一名患者均匀每年需求花费8年的积储来看病（以中位数可支配收入计），一般家庭或许无法接受这样的医治费用。
UST 医治 IBD 适应症的药物现在还未在我国经过批阅和上市，其出售价格仍未可知，但估量也会与修美乐处于适当水平。
怎么使阿达木、乌司奴这样的特效新药走进千家万户，谋福广大人民，恐怕将成为医保部分、药品研制企业和商业保险公司等组织未来面对的挑战性课题。
本文作者：热心肠研讨院学术部数据科学家高春辉博士
（全文完毕）
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