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“接下来两年多，日子不会很好过了。”黄云（化名）提起他的前东家歌礼制药时，还是忍不住扼腕叹息。
离开歌礼没几个月，他仍然时刻关注着其在2019年最重要的一场战役——医保目录谈判——的结果。这场战役将决定一些药企的命运。
去年11月28日，谈判结果公布，150个品种，97个谈判成功。黄云的朋友圈被药企同行刷屏，大家都在“奔走相告”自家公司产品进入医保目录的消息。他的前同事们，却没有一点动静。
歌礼的丙肝药戈诺卫（达诺瑞韦），是首个由中国本土企业开发、具有自主知识产权的直接抗病毒药物，在医保目录谈判中“出局”了。这个结果出人意料。
当天，在港交所上市的歌礼，股价大跌25%。
2019年的医保谈判，包括歌礼的戈诺卫在内，共有4家药企的4种针对基因1b型丙肝的产品参与竞标性谈判，最后谈成了2种，歌礼落败。还有一款治疗全基因型丙肝的新药单独参与报价谈判，也成功了。
医保局承诺，未来2年内不再纳入新的同类药品。这在某种程度上预示着，歌礼将在两年内错失中国公立医院的丙肝药市场。
丙肝是肝癌的源头之一，中国慢性丙肝病毒感染者大约在760万至1000万人之间。根据近3年的全国法定传染病疫情统计，每年新增丙肝患者人数超过20万。据此估算，中国每年能为丙肝药市场贡献上百亿元的销售额。
戈诺卫于2018年6月获批上市，是歌礼的第一款丙肝新药，也是歌礼的主要营收来源（2019年上半年销售额5540万元）。黄云在歌礼工作的几年中，戈诺卫一直被公司内部寄予厚望，因与进口药的靶点不同，被歌礼骄傲地称为“第一个国产创新丙肝药”。
成立于2013年的歌礼制药，是海归科学家吴劲梓博士的创业项目，也是众多国内初创型创新药企的缩影。近十年来，这些创业者们瞄准机遇，又有政策加持，为国内制药行业带来一股新力量。
图源：歌礼招股说明书
但在医药改革大浪潮和印度仿制药的内外冲击下，很多初创型药企不能再独善其身。比别人慢一步，或者对市场的判断稍有偏差，就有可能陷入困境。
01
从谈判说起：价格受牵制导致失利
去年的医保目录谈判，丙肝基因1b型药物是以整体治疗方案的总价格为基础展开竞标性谈判的，不定最低价。每家药企按一个疗程的总价格报价，最后从4个方案中选出报价最低的两个。这就从另一方面代表着，药企将被迫报出最接近成本的价格。
4个参加谈判的方案包括：吉利德的夏帆宁方案（来迪派韦索磷布韦，又称吉二代）、默沙东的择必达方案（艾尔巴韦格拉瑞韦）、艾伯维的维建乐联合易瑞奇（奥比利和达塞布韦钠联合方案），以及歌礼的戈诺卫联合派罗欣（达诺瑞韦联合长效干扰素方案）。
除了歌礼，其他三家参与竞标的都是跨国药企。
谈判前，戈诺卫和其他三个方案相比，本来是有价格优势的。比如，戈诺卫方案一个疗程（12周）总费用近4万元，而进口药吉二代，同样12周的疗程，费用需要65000元。
据知情人士透露，此次谈判，戈诺卫方案已经给出了最低价（不到2万元），降价幅度50%以上。
而吉利德为了抢占市场，将吉二代大幅降价超过80%，12周总治疗费用报价不到7000元，把歌礼远远甩在后面。据了解，直到谈判开始前一周，吉利德总部才通过了这次谈判的授权价格。
另一个谈判成功的是默沙东的择必达方案，最终价格与吉二代相当。
戈诺卫之所以降价幅度不高，主要受到合作方罗氏的限制。
戈诺卫无法单独使用，必须与罗氏的长效干扰素派罗欣联合组成抗病毒治疗方案。原先4万元的治疗费中，戈诺卫和派罗欣的费用各占了一半。一个疗程下来，光是干扰素派罗欣的费用就要2万。
“本次受方案中长效干扰素价格限制，谈判没有成功，但重要的是我们积极参与并尽力。”医保谈判结果公布当天，歌礼通过公司微信公众号对外解释了谈判失败的原因。
关于谈判失败，歌礼没有言明的是，单单是戈诺卫这款药物，也要考虑合作方罗氏的利益。
戈诺卫并非由歌礼完全自主研发，而是引进了罗氏的一款先导化合物，拿到国内做临床试验然后上市。产品在中国的销售收入，歌礼需要按一定比例给罗氏分成。
02
跑步入场：戈诺卫的前世今生
丙肝抗病毒治疗的传统方案是干扰素联合应用利巴韦林，治愈率只有50%左右，患者用药后又复发，一个疗程长达一年，且常伴有严重副作用，导致患者依从性差。直到吉利德开发出直接抗病毒药物索非布韦（吉一代），将丙肝治愈率大幅提高至90%以上，且一个疗程只需要12周，丙肝治疗由此进入新阶段。
吉一代在美国获批上市是在2013年底。就在这年4月，歌礼生物科技（杭州）有限公司成立。当时丙肝的直接抗病毒治疗在全球范围内方兴未艾，但在中国市场还是空白，就看谁能抢先一步。
由于创始人吴劲梓此前在国外研究抗病毒药物的专业背景，歌礼创立之初，自然而然地选择了以丙肝直接抗病毒药物作为研发突破口。
不过，从开始发现一个靶点，研究出一个新的分子，到临床实验，再到新药上市，通常需要十几年时间。国产创新药企前沿生物从2002年白手起家，到2018年7月，才上市了全国首个长效HIV融合抑制剂——艾博韦泰。期间，还一度因为缺钱险些半途而废。在漫长的新药研发过程中，企业因资金断裂而夭折的案例不胜枚举。
歌礼决定弯道超车：收购国内外其他药企有效的先导化合物，在国内临床实验，以最快速度上市，从而省去药物的早期发现阶段。
吉利德就是用这样的方式，从名不见经传，到迅速跻身制药巨头行列。
2011年，美国有一家叫Pharmasset的小公司，找到了治疗丙肝的有效靶点，早期临床数据很可观，有效率在90%以上，很多大药企纷纷抛来橄榄枝，想收购这家公司继续开发。葛兰素史克（GSK）报价25亿美金，以为胜券在握，没想到半路杀出个吉利德，开口就是110亿。GSK还在错愕中，Pharmasset已经归了吉利德。
后来的事情举世皆知，吉利德收购Pharmasset之后，马不停蹄地做完临床试验，2013年12月，著名“神药”吉一代获批上市。第二年，吉利德就实现了百亿美元的销售额，一炮而红。
吉利德从GSK口中夺走Pharmasset时，吴劲梓正好供职于GSK，对这段历史了如指掌。他深知弯道超车的威力，也深知，留给歌礼研发丙肝新药的时间并不多。
歌礼成立同时，吴劲梓就拿到了罗氏手中一款临床试验数据不太理想的先导化合物，这款药物正是后来的戈诺卫。
此前，罗氏也是丙肝新药赛道的选手之一。罗氏在欧美地区把前期临床试验做完后，发现有效率只有80%，相对于吉一代90%的有效率，没有太大竞争力。
吴劲梓在市场上搜寻相关药物时发现了罗氏的这款药，分析相关数据后，发现针对基因1b型丙肝患者治愈率很高，而在中国，正是1b型患者居多，接近全部患者的60%。
“这简直就是为中国患者量身定制的一款产品。”吴劲梓此后在公开场合如是说。
2018年6月，戈诺卫在中国获批上市。根据歌礼的宣传，戈诺卫联合治疗12周，在基因1型非肝硬化患者中治愈率达97%。
从罗氏引进先导化合物到戈诺卫在中国上市，歌礼用了6年。“这个速度放到国内其他企业来讲，已经属于快得不得了的速度了。”黄云说。
03
计划赶不上变化
起初，歌礼是要和吉利德这样的跨国药企赛跑。
过去一款新药进入中国市场，通常比欧美晚5到7年，这一向被本土药企视为研发和市场的“窗口”，但现在，这扇窗正在逐渐关闭。吉一代从美国到中国市场，用了不到5年，吉二代用了4年，吉三代只用了不到2年。
到2018年，戈诺卫上市之际，吉一代到吉三代都在中国上市了。
在歌礼开发戈诺卫的6年时间里，另一个让人措手不及的状况，是印度仿制药带来的冲击。
印度通过“强仿”制度，支持本国药厂进行药品仿制，允许在特殊情况下对专利所有权进行限制，国外药品专利在印度并不适用。印度仿制药几乎覆盖了所有在欧美新上市的靶向治疗药物、免疫制剂。治疗慢粒白血病的格列卫在印度大规模生产，并以“白菜价”销售，吸引了很多中国患者购买——正如电影《我不是药神》演的那样。
虽然国内打击私售印度药的动作不断，但相关需求仍然旺盛。记者2018年走访河南某地级市多家公立医院时发现，医生和药店私下购买印度仿制吉一代等丙肝新药，一个疗程的自费价格只有3000元，而吉一代原研药定价是19660元/瓶，每疗程的花费近6万元。
在戈诺卫上市前，“业内观察，印度仿制药实际上已经挤占了70%的市场了，”黄云说，“这是歌礼万万没想到的，也是那些跨国药企万万没想到的。”
此外，有了直接抗病毒药物之后，丙肝治愈率极高，治一个少一个。2016年，世界卫生组织提出肝炎防治总体目标，至2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生的威胁，其中，90%的慢性丙肝应得到诊断，80%应得到治疗。
中国被认为是全球最后一个重要的丙肝药市场。即便如此，无论进口原研药还是国产创新药，扎堆在中国上市，结果必然是市场占有率越来越少。
“这是一个拥挤且不断萎缩的市场。”有长期关注生物医院的投资人如此形容。
在以丙肝药发家的吉利德身上，可以明显看到这个趋势。2014年，全球丙肝新药市场只有吉利德一个玩家，仅靠吉一代以及复方就能赚得盆满钵满，年销售额达124亿美元。到2016年，虽有吉三代加入阵营，三药合并的销售额却只有148亿美元。2017年吉四代问世，四药合并的销售额跌落至94亿美元。
拥挤的赛道上，玩家却慢慢的变多。2018年，很多药企争夺仅仅78亿美元的全球市场。吉利德整个丙肝药品管线的销售额萎缩至三年前的20%，只有37亿美元，吉一代沦落到产品销售额不再具体披露的境地。现在，吉利德的核心业务已经转向艾滋病药物。
在吉三代进入中国之后，曾有已在中国获批但治愈率不如吉三代的药，正在悄悄退出中国市场。
在此情况下，戈诺卫竞逐医保谈判目录，多分得一部分公立医院的市场，就显得尤为必要。遗憾的是，歌礼没能报出更低的价格。
04
歌礼的困境
“灵魂砍价”的医保谈判，将很多药企杀了个措手不及。尤其是丙肝药的竞争性谈判，被贴上“最残酷”的标签。
受谈判失利影响，今年1月，摩根士丹利发布报告，将歌礼制药2020年至2021年的盈利预测分别调低21%和56%。
2018年8月1日，尚未盈利的歌礼成为第一家利用新规则赴港上市的中国内地生物科技公司。有相关投资人透露，当时看中的就是歌礼的丙肝药物盈利能力。
歌礼上市以来的股价走势
对于歌礼来说，国产丙肝新药的故事已经很难打动人心，后续管线能否跟上，是否有竞争力，就显得至关重要。
丙肝药市场的大局已定。2017年的JP摩根大会上，吉利德表态不再投入资源开发丙肝新药。其从几年前开始，就已经把力量集中在艾滋病、肝炎/NASH、肿瘤与炎症等药物的研发上。
然而，歌礼所披露的11个产品管线，光是针对丙肝的就占了5个。这5个药分别是：已经上市的戈诺卫和派罗欣、正在申请上市的拉维达韦片、尚未进入I期临床的ASC18和ASC21。
歌礼产品线
除了ASC18，其他四款药物均是歌礼从外部引进的，这就从另一方面代表着，未来销售这些药物时，歌礼需要按比例给合作药企分成。并且，这四款药物在引进时，歌礼还都支付了数额不菲的知识产权和专利费，但具体数额并未披露。
重金押注，却面临一个不如人意的牌局。
歌礼的第二款丙肝新药拉维达韦片，2018年就已经申请上市，进入了国家药监局的优先审评渠道，到现在仍无音信。在歌礼计划中，拉维达韦和戈诺卫联合使用，加上利巴韦林，就可以摆脱干扰素的束缚，成为一个治愈率高达99%的全口服方案。“本以为按照现在的审批速度，能很快审批下来。”黄云认为，拉维达韦一天不上市，歌礼就无法摆脱受制于干扰素的劣势。
还未启动临床I期的另外两款丙肝药，是否有必要继续进行临床研究，这个决策迫在眉睫。“研发需要消耗海量的金钱和时间，这些钱都在每时每刻不停被烧掉。”黄云说。
如今，很多药企开始转向争夺抗病毒领域的乙肝、艾滋病等市场，这些疾病的治愈率还有待提高。
就在1月14日的JPM健康大会上，吉利德宣布，其进入中国市场的一款艾滋病治疗药物“目前没有一点一例耐药病例发生，是一种零耐药药物”，“有被FDA授予突破性进展的可能”。这在某种程度上预示着，艾滋病药物市场的争夺更加白热化。
在黄云看来，歌礼始终慢了一步，“艾滋病这个项目放在歌礼产品线上已经很久了，但是从公司推进的策略角度来讲，没有把艾滋病药物放在很优先的角度。”直到现在，歌礼管线中的艾滋病候选药物ASC09还在二期临床阶段。
实际上，吴劲梓早在2011年刚回国时，就获得杭州市高新区（滨江）引进海外高层次人才创新创业“5050计划”的1000万元支持，用于艾滋病新药研发项目。据报道，吴劲梓领导的团队当时已经成功开发出一个临床I期和两个临床II期艾滋病新药，但后来并无下文。
歌礼管线中，另外还有5款药物：非酒精性脂肪肝炎候选药物正处于II期临床，乙肝候选药物ASC22和肝癌候选药物ASC06刚结束I期临床，其余还未正式进入临床实验。能否顺利上市，仍有待时间检验。
戈诺卫上市后，在2018年下半年和2019年上半年分别给歌礼带来7230万元和5540万元的收入，而销售成本分别达到了1240万元和1970万元。如此看来，盈利状况并不理想。
歌礼上市融资了4亿美元，加上A轮、B轮融资，“总共有40亿元现金，这几年花掉了一些，但是手里面现在现金还是很多的，”有投资人猜测，“接下来，歌礼大概率会通过收购一些临近上市或者成熟产品，摆脱目前的困境。”
